家族性胶质瘤极为罕见。在孟德尔遗传疾病中，李-佛美尼综合征与遗传性乳腺癌/卵巢癌（BRCA2基因相关）综合征与包括胶质瘤在内的显性遗传性癌症相关。
在这一期报道的双胞胎胶质瘤案例中，究竟是何情况？
以上案例均来自于INC国际神经外科医生集团旗下组织世界神经外科顾问团（WANG）成员Mitchel S.Berger教授等发表研究《Familial gliomas:cases in two pairs of brothers》，以下是案例分享。
高级别胶质瘤兄弟病例
展开剩余85%同胞患者1A为59岁男性，因单次癫痫发作就诊。神经系统检查未见异常。磁共振成像显示一大小为6.6×4.3×4.8 cm的异质性对比增强双额叶占位，病灶中心位于胼胝体膝部（图1a,b）。患者接受了肿瘤次全切除术（图1c,d），病理诊断为WHO 3级间变性少突胶质细胞瘤。染色体标记物1p和19q呈共缺失状态。异柠檬酸脱氢酶-1突变蛋白抗体检测为阳性。Ki67免疫组化染色显示增殖指数为6%，p53核表达见于4%的肿瘤细胞。患者因担心神经认知功能损害，选择术后仅接受替莫唑胺化疗，未行放疗。开始替莫唑胺治疗5个月后，其神经系统检查结果与基线状态相比无明显变化，随访影像学检查显示病情稳定。
图1同胞1A：WHO III级间变性少突胶质细胞瘤。患者以找词困难及新发癫痫就诊，本次手术病理示间变性少突胶质细胞瘤伴1p19q共缺失。（a）术前轴位增强T1成像显示双额叶巨大对比强化占位。（b）术前FLAIR成像显示双额叶巨大占位。（c）术后平扫T1图像显示次全切除状态。（d）术后增强T1图像
图2同胞1B：WHO IV级胶质母细胞瘤。患者以头痛及记忆障碍就诊。（a）术前轴位增强T1成像显示左顶叶后部对比强化占位。（b）术前FLAIR成像显示左顶叶后部占位。（c）术后增强T1图像。（d）增强随访检查图像。（e）开始贝伐珠单抗治疗7个月后随访扫描显示强化范围缩小
同胞患者1B为前述患者（2A）的弟弟，55岁男性，因“头痛、恶心、呕吐伴健忘两周”就诊。体格检查仅见右侧同向性偏盲。磁共振扫描显示左顶叶下部可见一坏死性占位（图2a,b）。患者接受了肿瘤近全切除术（图2c），病理结果符合WHO 4级胶质母细胞瘤伴少突胶质细胞成分。染色体标记物1p和19q完整。PTEN缺失检测显示10号染色体缺失阳性。EGFR扩增仅在少数细胞中呈阳性，大部分肿瘤组织EGFR扩增呈阴性。IDH检测为阴性。患者随后接受了放射治疗，包括对对比增强病灶行调强放射治疗，总剂量60Gy/30次，并联合替莫唑胺辅助化疗。完成该方案后，继续接受三个周期替莫唑胺治疗。术后5个月随访扫描提示肿瘤可能进展（图2d），患者入组了一项包含贝伐珠单抗的治疗试验。术后7个月的最新扫描显示对比增强范围缩小，未见明确肿瘤进展证据（图2e），临床检查结果稳定。
尽管未对同胞患者1A和1B进行正式遗传学评估，但已详细采集其家族史。兄弟二人的族裔背景为：母系爱尔兰裔，父系法裔。另有一名未受影响的健康兄弟，无相关既往病史。据家族史记载，母亲曾仅通过影像学检查诊断为脑肿瘤，后续检查发现患有肺癌。因未行手术，推测脑部病变为转移灶。父亲无癌症病史。外祖母患胃癌，祖父患结肠癌。家族中无其他原发性脑肿瘤患者。
总结
目前我们对家族性胶质瘤的认识认为，体细胞遗传因素是致病原因，这包括高外显率的单基因突变和共享的低外显率易感基因变异。然而，本文报道的同胞患者的家族史并未提示常染色体显性遗传模式。此外，胶质瘤最可能的常染色体隐性遗传病因——胚系错配修复缺陷综合征——已通过家系1的免疫组化检测被明确排除。发病年龄和肿瘤组织学类型上表现出的相似性，提示在多发胶质瘤但无已知孟德尔遗传癌症综合征的家族中，可能存在未知的潜在遗传基础。
近期基于人群的遗传流行病学研究精细定位结果表明，携带SNP rs55705857的“G”等位基因会使少突胶质细胞肿瘤的发病风险增加6倍。该SNP位于8号染色体卷曲螺旋结构域蛋白26基因的内含子区域，与不携带者相比，其“G”等位基因纯合子个体患少突胶质细胞肿瘤的风险增加30倍以上。尽管“G”等位基因在欧洲裔人群中的流行率约为5%，且其导致的相对风险与BRCA1基因对乳腺癌的风险相当，但由于人群中少突胶质细胞肿瘤的基线发病率较低，rs55705857的绝对风险值较低，用于基因检测的敏感性也较差。尽管如此，此类研究结果凸显了识别新型胶质瘤风险位点的前景，这些位点可能赋予特定亚型的高风险，值得在选定家族中进行临床检测。
本文报道的病例也颇具启发性，因为所有患病个体均为男性。与女性相比，男性患少突胶质细胞肿瘤的风险约高1.3倍。这引发了关于胶质瘤可能存在X连锁遗传原因的推测。迄今为止，尚未发现与胶质瘤风险增加相关的性连锁疾病，既往全基因组关联研究也未鉴定出X染色体上任何SNP是胶质瘤的风险因子。然而，已在20%的成人少突胶质细胞瘤以及80%的2级和3级星形细胞瘤中观察到X染色体基因α地中海贫血/智力低下综合征X连锁基因的体细胞功能丧失性突变。尽管本文报道的病例可能只是罕见肿瘤的偶然聚集，但其相似的临床表现提示可能存在潜在的单基因病因。进一步研究家族性胶质瘤的遗传学基础，特别是那些可能有助于我们理解成年男性发病率异常偏高的研究，显然是必要的。
Mitchel S.Berger 教授 (美国)
美国神经外科学院主席（2015）
美国神经外科医师联合会主席（2012）
旧金山加利福尼亚大学神经外科系教授兼主席（1997-至今）
旧金山加利福尼亚大学 Helen Diller家庭综合癌症中心名誉教授
脑肿瘤外科项目主任
神经外科研究中心组脑瘤研究中心主任
美国神经外科医师协会董事会（2007-2010）
神经肿瘤学会主席（1997-1999）
擅长领域
全美治疗成人和儿童的脑和脊髓肿瘤方面的知名专家，在脑部术中建图方面拥有非常丰富的专业知识，能够准确识别运动、感觉和语言功能的部位，从而避免在手术过程中伤及重要神经。
学术成就
教授于1975年获得哈佛大学学士学位，1979年获得迈阿密米勒大学医学院医学学位。自1990年起就持有ACS临床肿瘤奖学金，并被任命为华盛顿州ACS临床肿瘤学教授。他一直活跃于神经外科、肿瘤科、癌症研究和基因治疗等专业协会。他担任美国神经外科委员会主席期间，对儿童癌症领域做出了突出贡献。他还担任过美国癌症研究协会州立法委员会主席，北太平洋神经及神经外科和精神病学会主席。他一直担任神经外科医师大会执行委员会副主席。
教授目前的研究领域包括识别胶质瘤中的分子标记物现货配资网，作为肿瘤进展和预后的相关指示剂。目前，他的研究方向包括使用胶质瘤中的分子标记物作为肿瘤进展和预后的相关判定标准。他还与Dr. Krys Bankiewicz合作，通过应用对流增强递送药物的技术来测验脑肿瘤中的小分子抑制剂。同时，他作为研发人员与John Park一起，在旧金山加利福尼亚大学的综合性癌症中心负责开发用于治疗表达EGF受体的胶质瘤的免疫脂质体靶向治疗。其他的合作还包括与Dr. Robert Knight和加州大学伯克利分校的认知神经科学研究生项目共同定位大脑中语言功能通路等。目前是由美国国家癌症研究所和国立神经病及中风研究所资助的旧金山加利福尼亚大学的SPORE脑肿瘤项目的首席研究员。
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